Mekanismer bakom skelettmuskel- och immunsystemförändrigar vid rymdfärds

Oavsett om det gäller rymduppdrag till planeten Mars eller långvarig sjukhusvistelse så leder total avlastning till negativa förändringar i skelettmuskulaturen och immunsystemet. Vi har kunskap om dessa förändringar från studier på astronauter och så kallade bedrest-studier. Effekterna påminner om de som ses hos allvarligt sjuka och sängburna patienter. Trots att vi vet en hel del om vad som händer på organnivå vid tyngdlöshet (mikrogravitation) har vi fortfarande begränsad kunskap om de mekanismer som reglerar dessa förändringar. Min forskargrupp har nyligen genomfört en av de mest omfattande bedrest-studierna där vi noterade att så lite som 3 minuters muskulär aktivitet per vecka räckte för att motverka en stor del, men inte alla, förändringar som sågs i muskelns genuttryck efter 90 dagars sängvila.

Denna studie visade att förändringar på RNA-nivå har betydelse när de gäller de negativa konsekvenser som ses på organnivå vid tyngdlöshet. Samtidigt indikerade våra data att det måste finnas andra molekylära regleringsmekanismer av betydelse. En sådan mekanism skulle kunna vara icke-kodande RNA. Endast 1–2 % av det totala genomet motsvarar proteinkodande gener och på senare tid har man insett att även de icke-kodande sekvenserna kan påverka våra genuttryck. Faktum är att långa icke-kodande RNA redan har visat sig vara inblandade i regleringen av skelettmusklernas och immunsystemets funktion. Det är däremot oklart vilken betydelse icke-kodande RNA har vid tyngdlöshet, och om de kan bidra till att förklara mekanismerna bakom de negativa förändringar som sker vid avlastning. Bedrest-studier är kanske den enda modellen som erbjuder den nödvändiga nivån av kontroll av omgivningsmiljön för att kunna studera detta.

Efter flera decenniers forskning kan vi slå fast att träning inte räcker för ett fullständigt skydd mot de negativa effekterna av tyngdlöshet. I ett försök att optimera motåtgärder mot tyngdlöshet har man därför testat konstgjord tyngdkraft med hjälp av centrifugering. Ett annat viktigt område är att definiera individuella skillnader när det gäller de fysiologiska effekterna av tyngdlöshet, liksom de mekanismer som förklarar individuella skillnader.

Mot denna bakgrund är det övergripande syftet med detta projekt att:

• karaktärisera den transkriptionella regleringen av skelettmuskulatur och immunförsvar vid avlastning med särskilt fokus på långa icke-kodande RNA
• testa konstgjord gravitation som motåtgärd
• undersöka individuell variation i fysiologiskt svar efter en period av mikrogravitation
• undersöka samspelet mellan skelettmuskulaturen och immunsystemet under individuella och kombinerade rymdstressorer hos möss

Både män och kvinnor kommer att genomgå bedrest med eller utan konstgjord gravitation och träning. Muskelmassa och funktion kommer att kartläggas före och efter, samt vävnadsprover från muskel och blod tas för att senare analyseras på gennivå med hjälp av de senaste molekylära analysmetoderna som finns att tillgå. Vår huvudsakliga hypotes är att det finns viktiga icke-kodande RNA som bidrar till regleringen av skelettmuskulaturens och immunsystemets förändringar vid avlastning. Vi tror dessutom att dessa RNA kommer att svara på de motåtgärder vi testar (konstgjord gravitation och styrketräning). Dessutom tror jag att det föreligger individuell variation i svaret på mikrogravitation hos människor. Slutligen hypotiserar jag att rymdstressorer (dvs mikrogravitation, strålning, stress) inducerar en infiltration av immunceller i skelettmuskel hos möss, vilket kan äventyra muskelns adekvata svar vid skada eller träning.
För att undersöka dessa mekanismer djupare kommer vi att använda kompletterande cellmodeller där vi hoppas kunna etablera de viktigaste biomarkörerna som kan fungera som måltavlor för olika behandlingsalternativ. Projektet kommer dessutom att generera kunskap som är kliniskt relevant när det gäller att upptäcka och bekämpa muskelförlust och nedsättning i immunförsvaret vid sjukdom och sängliggande.